เกม SisterS HunterS เป็นเกมที่ผู้เล่นต้องสวมบทบาทเป็นนักฆ่ากระสือ เพื่อปกป้อง SisterS ไม่ให้โดนกระสือทำร้าย ผู้เล่นต้องสังหารกระสือทุกตัวที่บุกเข้ามาหา SisterS โดยกระสือมีฤทธิ์แตกต่างกันออกไป 3 ระดับ ตั้งแต่กระสือฤทธิ์ธรรมดา (แสงไฟสีเขียว) กระสือมีฤทธิ์ร้ายแรง (เเสงไฟสีแดง) และสุดท้าย นางพญาเผ่าพันธุ์กระสือ ซึ่งคุณต้องสังหารกระสือร้ายให้สิ้นซาก โดยมีทั้งหมด 5 ด่านที่คุณต้องเผชิญ หากคุณทำได้สำเร็จถือว่าคุณเป็นผู้ปกป้อง SisterS ไม่ปล่อยให้เธอต้องกลายร่างเป็นกระสืออีกต่อไป