Cinque anni fa, Carl "CJ" Johnson è fuggito da Los Santos, San Andreas, una città straziata da bande, droga e corruzione. Ora siamo nei primi anni '90 e CJ deve tornare a casa: sua madre è stata assassinata, la sua famiglia è a pezzi e i suoi amici d'infanzia stanno per fare una brutta fine. Al suo ritorno la polizia lo incastra per omicidio, costringendolo ad affrontare un viaggio attraverso tutto lo stato di San Andreas per salvare la sua famiglia e prendere il controllo delle strade nel nuovo capitolo della serie che ha cambiato le regole del gioco.

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